Năm 226, khi Tào Phi đã gần chết, ông giao phó người kế vị là Tào Duệ cho Tư Mã Ý, Tào Chân, và Trần Quần. Khi Tào Duệ trở thành Ngụy Minh Đế, ông rất tin tưởng Tư Mã Ý và phong cho Tư Mã Ý chức Phiêu kỵ Đại tướng quân (骠骑大将军)[8] nắm quyền kiểm soát quân đội tại Dự châu và Kinh châu (督荊豫二州諸軍事) vùng biên giới giữa Ngụy và Ngô để chống lại các lực lượng của Tôn Quyền.

Trận Tân Thành

Năm 220, khi Mạnh Đạt đầu hàng Ngụy và được Tào Phi tin cậy giao chức quản lý Tân Thành. Tư Mã Ý không tin ông ta và can gián Tào Phi đừng trọng dụng Đạt, nhưng ý kiến không được nghe.[6] Năm 227, Mạnh Đạt bắt đầu các cuộc thương lượng với Ngô và Thục, hứa hẹn sẽ quay sang chống Ngụy khi có cơ hội. Tuy nhiên, ông đã lưỡng lự trước những lời hối thúc của Gia Cát Lượng, và Gia Cát Lượng đã buộc ông ta phải hành động bằng cách tiết lộ ý muốn làm loạn của Mạnh Đạt cho Thân Nghi, người đang cầm quyền ở Ngụy Hưng (魏興). Khi Mạnh Đạt biết âm mưu đã bị lộ, ông ta bắt đầu chiêu tập binh mã để hành động.[9]

Sợ Mạnh Đạt khởi binh ngay, Tư Mã Ý gửi cho ông ta một bức thư nói:

"Trước kia, ông hàng Ngụy và được giao phó bảo vệ biên giới chống Thục. Người Thục xuẩn ngốc và vẫn ghét ông vì không chịu theo giúp Quan Vũ. Khổng Minh cũng vậy, và ông ta đang tìm cách tiêu diệt ông. Có lẽ ông cũng cho rằng, tin ông chuẩn bị làm loạn chỉ là một âm mưu của Lượng thôi."[10]

Mạnh Đạt đọc thư cho rằng mình không còn nguy hiểm gì nữa, và không gấp rút chuẩn bị. Ông tin rằng Tư Mã Ý, đang phải trấn giữ vùng biên giới giữa Ngụy và Thục, phải mất hàng tháng để về gặp Tào Phi xin quân rồi mới tới Tân Thành được. Tuy nhiên, Tư Mã Ý ngay lập tức lên đường tới Tân Thành trong 8 ngày, nhanh chóng đánh bại Mạnh Đạt còn chưa kịp chuẩn bị, và giết ông ta. Hành động này đóng góp trực tiếp vào thành công của Trận Nhai Đình khiến Tư Mã Ý càng nổi tiếng.

Chống nh­ững cuộc Bắc phạt của Gia Cát Lượng

Đại tư mã Tào Chân, người từng chỉ huy cuộc phòng ngự chống lại những cuộc Bắc phạt của Gia Cát Lượng chết năm 231, Tư Mã Ý lên thay chức và lần đầu tiên đối mặt với các đội quân của Gia Cát Lượng. Tư Mã Ý giữ quân đồn trú, chiến lược của ông là đợi cho quân Thục phải gặp khó khăn vì việc tiếp tế quân lương. Ông tránh giao tranh với quân Thục trong mọi tình huống, và bị các tướng dưới quyền chế nhạo, họ cho rằng ông là nhân vật nhút nhát.[11] Khi không thể phòng thủ mãi, ông đành phải cho các tướng tấn công các vị trí của quân Thục, nhưng họ bị đánh thua nặng và mất 3000 quân, 500 bộ giáp và 3000 nỏ.[12] Khi cuối cùng Gia Cát Lượng phải rút lui, Tư Mã Ý lệnh cho Trương Cáp đuổi theo, Trương Cáp bị phục kích và bị giết, việc này dấy lên 2 nghi vấn:

• Tư Mã Ý dù biết Gia Cát Lượng sẽ phục kích nhưng vì chủ trương muốn tiêu diệt Trương Cáp nên đã mượn đao giết người.
• Tư Mã Ý đã thực sự bị trúng kế của Gia Cát Lượng nên khiến Trương Cáp bị giết.

Nguỵ lược viết: Quân Lượng lui về, Tư Mã Ý sai Cáp đuổi theo, Cáp nói: "Quân pháp dạy, vây thành tất phải mở lối thoát cho giặc, quân địch chạy chớ nên đuổi theo”. Ý không nghe. Cáp bất đắc dĩ, phải tiến binh. Vì quân Thục bố trí mai phục trên núi cao, cung nỏ bắn loạn xạ, Cáp bị trúng tên vào bắp đùi."

Tuy nhiên, các nhà sử học khác lại có ý kiến rằng việc Trương Cáp đuổi theo Gia Cát Lượng và bị phục kích tử trận ở Kiếm Các là do chính chủ ý của Trương Cáp chứ không phải do chủ ý của Tư Mã Ý.

Trận đánh thứ hai giữa Tư Mã Ý và Gia Cát Lượng diễn ra năm 234. Tư Mã Ý một lần nữa biết rằng vấn đề của quân Thục chính là tiếp lương, và ra lệnh cho Tư Mã Chiêu giữ quân phòng thủ đợi quân địch mệt mỏi. Hai đội quân đã đối đầu tại đồng bằng Ngũ Trượng. Dù nhiều lần bị Gia Cát Lượng khiêu chiến, Tư Mã Ý không cho quân tấn công. Để kích động Tư Mã Ý, Gia Cát Lượng đã gửi những bộ trang phục đàn bà tới cho ông ta, ám chỉ rằng ông ta chỉ là một mụ đàn bà không dám tấn công. Các viên tướng Ngụy tức điên, nhưng Tư Mã Ý vẫn điềm nhiên. Để dỗ dành các tướng lĩnh, Tư Mã Ý yêu cầu Hoàng đế Ngụy Tào Duệ cho phép tấn công quân Thục. Tào Duệ đã biết việc này, phái cố vấn Tân Tì tới chỗ Tư Mã Ý thuyết phục quân lính bình tĩnh.[13] Nhằm buộc quân Ngụy phải ra chiến đấu, Gia Cát Lượng gửi một sứ giả tới Tư Mã Ý hối thúc ông tham chiến. Tuy nhiên, Tư Mã Ý không bàn luận các vấn đề quân sự với vị sứ giả này, thay vào đó lại hỏi han về những công việc của Gia Cát Lượng. Vị sứ giả nói rằng Gia Cát Lượng đích thân điều hành tất cả công việc lớn nhỏ trong quân, từ các chiến thuật tới các bữa ăn vào buổi tối cho binh lính, nhưng ông lại ăn rất ít. Tư Mã Ý sau đó đã nói với một vị quan dưới quyền rằng Gia Cát Lượng không thể sống lâu.[14]

Sau khi Gia Cát Lượng chết, quân Thục lặng lẽ rút khỏi doanh trại và giữ bí mật cái chết của ông. Tư Mã Ý, được dân địa phương báo về cái chết của Gia Cát Lượng, tấn công quân Thục đang rút lui. Hai tướng Thục là Khương Duy và Dương Nghi mang quân quay lại, giả bộ muốn tấn công. Thấy vậy, Tư Mã Ý sợ rằng Gia Cát Lượng chỉ giả chết để lừa mình, ngay lập tức rút quân. Việc Tư Mã Ý phải bỏ chạy trước một Gia Cát Lượng đã chết khiến người khi ấy có câu nói: "Gia Cát chết cũng đuổi được Trọng Đạt sống" (死諸葛嚇走活仲達). Khi Tư Mã Ý biết việc này, ông cười và nói: "Ta có thể chiến đấu với người sống, chứ không phải người chết."[15]

Chiến dịch đánh Công Tôn Uyên

Sau khi Vô Khâu Kiệm không thể đánh bại các lực lượng của Công Tôn Uyên ở Liêu Đông, và Công Tôn Uyên đã tự phong làm Yên Vương, Tào Duệ trao cho Tư Mã Ý nhiệm vụ tấn công Công Tôn Uyên. Tư Mã Ý hai lần đánh bại Công Tôn Uyên trên chiến trường, và buộc ông ta phải rút lui về Tương Bình (襄平), và chuẩn bị bao vây. Trời đột ngột đổ mưa lớn khiến cuộc chiến gián đoạn, nhưng ngay khi mưa tạnh, Tư Mã Ý tung ra một cuộc tấn công tổng lực. Công Tôn Uyên và các con bị giết khi chạy trốn.[16]